Tod nach Gentherapie: Was der Fall Mei offenlegt

00:00:03: Gesundheit hören.

00:00:04: Ein sechsjähriges Mädchen ist in China gestorben, nachdem es mit einer experimentellen Gentherapie behandelt worden ist.

00:00:12: Der Fall wirft Fragen auf zum Potenzial und zu den nötigen Sicherheitsvorkehrungen bei Gentheraipien – zur Transparenz.

00:00:26: Guten Morgen und willkommen zu eine Dosis Wissen, dem täglichen Podcast für das Gesundheitswesen.

00:00:31: Eine Dosis-Wissen gibt's nach unserer Sommerpause jetzt wieder Werktagsabsexuen der Früh in kompakten zehn Minuten – heute dauert es ein bisschen länger!

00:00:40: Ich bin Dennis Balwiser, ich bin Arzt und Chefredakteur der Apothekenumschau.

00:00:44: Heute ist Montag, Es geht also um ein sechsjähriges chinesisches Mädchen, das gestorben ist.

00:01:01: Sieben Tage nachdem sie eine experimentelle Gentherapie erhalten hatte.

00:01:06: Bekannt geworden ist der Fall nur durch eine Recherche des Fachjournaals Science und des Blogs Retraction Watch – sonst wüssten wir davon gar nichts!

00:01:15: Wir haben über diesen Fall mit Julian Grünewald gesprochen.

00:01:19: Der ist Assistenprofessor für Gene Editing an der Technischen Universität München.

00:01:24: Gerade wenn man selbst Familie hat, ist das natürlich besonders auf diesem persönlichen Level tragisch, wo man liest.

00:01:29: Dass es eben so ein kleines Mädchen ist, dass die Eltern sich Hoffnung machen und das dann auf so tragische Weise endet.

00:01:37: Holt euch euren ersten Kaffee des Tages!

00:01:39: Und dann geht's los... Mit vier Jahren fällt das Mädchen namens Mai im Kindergarten auf weil sie Entwicklungsverzögerungen hat.

00:01:53: Die Ursachen liegen in einem Gen, das die Gehirnentwicklung beeinflusst.

00:01:58: Eine einzige Basis ist mutiert.

00:02:01: anstelle eines Cs steht dort ein Tee.

00:02:05: Die Diagnose ist das sogenannte Sniders Block-Campo-Syndrom, die Eltern recherchieren dazu und finden die Arbeit eines bekannten Experten für neurologische Entwicklungsstörungen.

00:02:18: der verspricht ihnen, eine experimentelle Gentherapie zu entwickeln die die fehlerhafte Basis in den Neuronen austauscht und zwar solange sich das Gehirn noch in der Entwicklung befindet.

00:02:31: Mittels Base Editings einer präziseren Variante der bekannteren Gen-Schere CRISPR soll das möglich sein.

00:02:41: Das wäre die weltweit erste auf das Gehirn gerichtete Gen-Editerungstherapie, wenn es erfolgreich durchgeführt werden würde.

00:02:50: Im März im Jahr ist Mai bereits sechs Jahre alt und gehen die Eltern mit ihr in ein Krankenhaus in Shanghai.

00:02:58: Die Erste indizieren ihr Billionen Viren mit der Bauanleitung für den Base Editor in ihre Rückenmarksflüssigkeit!

00:03:07: Nach ein paar Tagen bekommt sie Fieber, das ist eine normale Reaktion auf eine virale Gentherapie.

00:03:13: Dann kann sie nicht mehr urinieren – die Ärzte stellen die Flüssigkeitszufuhr ein, denieren und versagen.

00:03:19: Sieben Tage nach dem Beginn dieser experimentellen Therapie stirbt das Mädchen!

00:03:25: Da ist die Frage was war das denn jetzt genau für eine Therapie?

00:03:29: Bei monogenen Erbkrankheiten ist die Mutation in einem Gen die Ursache der jeweiligen Erkrankung.

00:03:37: Bei der Gentherapie will man dann ein nicht funktionelles Gen ersetzen oder ein- oder ausschalten, oder eben präzise reparieren.

00:03:46: Und das letzte, dass Präzises reparieren war der Plan bei Mai dem Mädchen aus Shanghai.

00:03:54: Beim Base Editing geht es darum, gezielt eine einzelne fehlerhafte Basis zu verändern.

00:03:59: Der Base Editor ist ein Komplex aus zwei Proteinen und er schneidet die DNA nur an einem Einzelstrang und nicht wie die klassischen CRISPR Enzyme an beiden DNA Strängen – das macht ihn präziser!

00:04:14: Bei Mai sollte das Tee an dem einen Strang, in dem einen Gehen zu einem C werden damit der Körper ein lebenswichtiges Protein bilden kann.

00:04:25: Das Problem müsste in möglichst vielen berbetroffenen Neuronen gelingen und damit kommen wir zum sogenannten Delivery-Problem also der Frage wie kommt die Therapie dahin wo sie wirken soll?

00:04:38: Die Invivo-Gentherapie bedeutet, die Gene werden direkt im Körper elitiert.

00:04:43: Damit die Werkzeuge in die Zellen gelangen benötigt man sogenannte Genfähren.

00:04:49: Das etablierteste dafür sind die ADENO assoziierten Viren, die AAV und die Base Editing.

00:04:56: Werkzeugen in den Transportern sind dann selbst große Proteine.

00:05:02: Bei Mai, dem chinesischen Mädchen musste deren Sequenz deshalb über zwei Vektoren in die Zellen gebracht werden, die gleichzeitig initiiert worden sind.

00:05:11: Zwei Genfernen bedeutet unter anderem auch man braucht eine hohe Virusdosis Denn das Problem hier im besonderen Fall ist dass das Gehirn das Zielorgan ist.

00:05:22: Die Zustellung von diesen Genwerkzeugen ins Gehirnt ist noch gar nicht sicher etabliert weil man muss dabei die Bluthirnschranke überwinden.

00:05:31: Üblicherweise benutzt man daher sehr hohe Dosen des Vektors, damit wenigstens ein Teil davon durchkommt.

00:05:38: Der Rest landet dann in der Leber und verursacht dort Nebenwirkungen.

00:05:43: Maisärzte haben versucht das zu umgehen indem sie das Ganze intratekal gespritzt haben – dafür braucht man natürlich eine geringere Dose als wenn Vektoren noch die Blutirnschranke passieren müssen!

00:05:55: Die tatsächliche Dosis ist nicht publiziert worden, aber die Vermutung ist, dass sie trotzdem sehr hoch gewesen sein könnte.

00:06:04: Jetzt ist die Frage was ist schief gelaufen?

00:06:07: Mai ist an einer Nebenwirkung des Vektors gestorben – nicht am Base-Editor selbst!

00:06:13: Die Todesursache sind thrombotische Mikroangiopatien.

00:06:17: Die Komplikation ist bei Gentherapien bekannt Zum Beispiel bei Zollgen-SMA, der einmaligen Gentherapie zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie der SMA.

00:06:28: Das kennt ihr vielleicht auch schon hier aus Deutschland.

00:06:31: Expertinnen die mit dem Science Media Center in Deutschland gesprochen haben betonen dass man therapeutisch intervenieren kann wenn man engmaschig beobachtet und frühzeitig erkennt das diese Komplikation gerade auftritt.

00:06:45: Für Mai könnte man also mutmaßen dass sie eine Chance gehabt hätte.

00:06:50: Ich denke, das hätte in diesem Maße nicht passieren dürfen und auch nicht müssen.

00:06:57: Die Gefahren die das aufgezeigt hat waren bekannt und ich glaube der Grund warum es letztendlich auch für Aufmerksamkeit gesorgt hat ist ja dass auch bereits in der Testung in dem Primatenmodell gewisse Sicherheitssignale da angezeigt wurden und man das trotzdem weiter verfolgt hat.

00:07:20: Und damit zu dem Wahnsignal aus dem Tierversuch.

00:07:23: Vor Maisbehandlung musste das Forscher-Team nämlich zeigen, dass der Base-Editor in Mäusen und Affen wirkt – und dass die Vektoren ins Gehirn gelangen.

00:07:34: Alle vier damit behandelten Affen haben mittelschwere bis schwere Leberschäden entwickelt.

00:07:40: Der Affe mit der höchsten Vektordose ist auch wie Mai später Nierenschäden!

00:07:46: Die Studie ist in Nature als Proof of Concept Tierstudie erschienen, aber ohne Hinweise auf die finanzielle Beteiligung der Familie und auf den Tod des Mädchens.

00:07:57: Damit zu der Frage was eigentlich hätte anders laufen müssen?

00:08:07: Das Forschungsteam soll die Risiken gegenüber den Eltern heruntergespielt haben.

00:08:12: Es hat zwar die Möglichkeit einer immunologischen Nebenwirkung erwähnt, aber die Patienteninformationen hat das Risiko einer tödlichen Nebenwirkung nicht explizit erwähmt – deswegen die Frage ob sie regulatorisch versagt hat!

00:08:28: Laut Science hatte das Ethik-Komitee des Krankenhauses den abschließenden Bericht der Primatensicherheitsstudie nicht geprüft, bevor es die Behandlung genehmigt hat.

00:08:39: Ein spätser eingesetztes Krankenhauskremium kam zum Schluss, dass die experimentelle Behandlungen definitiv mit dem Tod zusammenhängen.

00:08:48: Die Konsequenzen dort, das Krankenhaus musste der örtlichen Gesundheitsbehörde eine moderate Geldstrafe zahlen.

00:08:55: Laut Science-Recherche geht es da um US-Dollar.

00:09:00: Der verantwortliche Wissenschaftler ist nicht sanktioniert

00:09:03: worden.".

00:09:26: Ihr habt gerade Brenton Borell gehört, das ist der Science-Journalist hinter der ganzen Recherche.

00:09:33: Denn bei dem Sniders Blockcampo-Syndrom geht es um ein Spektrum von Erkrankungsschwere.

00:09:42: Das ist diese Erkrankung, die durch den Gendeffekt in CHD-III ausgelöst wird.

00:09:49: Die Verläufe sind sehr unterschiedlich.

00:09:51: Zwei Drittel der Betroffenen haben geistige Beeinträchtigungen.

00:09:54: Bei schwere Ausprägungen sind sie nonverbal und können unter Krampfanfällen oder Herzproblem leiden.

00:10:01: Entscheidend ist, dass die Erkrankung an sich nicht lebensbedrohlich ist – viele Menschen haben eine normale Lebenserwartung.

00:10:08: Und die Recherche, die uns vorliegt, deutet an dass Mayer leicht betroffen gewesen ist.

00:10:13: und damit kommen wir zur Kernfrage der Folge.

00:10:16: Soll eine derart riskante Behandlung wie eine Gentherapie an Patientinnen mit nicht tödlichen Erkrankungen getestet werden?

00:10:24: Ich bin jetzt kein Experte für diese Erkran- kungen noch nicht mal für neuronale Erkankung oder neuronale Gentherapi per se so wie ich das aus diesem Science Artikel verstanden habe.

00:10:33: Ist es natürlich eine schwere Erkannkung was das Mädchen da hatte aber es war jetzt nichts lebensbedrohlich.

00:10:38: Das ist was, was man bei dem ganzen Thema Sicherheit einfach sehr stark immer mit einbeziehen muss.

00:10:45: also man muss sich bei der Indikation die man sich aussucht natürlich extrem gut überlegen Was für andere Therapien sind da schon zugelassen ob das wirklich das Risiko-Nutzenverhältnis in dem Fall Sinn macht?

00:10:57: und so wie ich das in diesem Artikel verstanden habe war dass jetzt wahrscheinlich auch suboptimal in diesem fall.

00:11:04: Es gibt tatsächlich auch positive Gegenbeispiele, zum Beispiel das Baby, das unter dem Akronym KJ am Children's Hospital of Philadelphia behandelt worden ist.

00:11:15: Dazu kurz ein Auszug von DW News.

00:11:19: A baby born with a rare and dangerous genetic disease is thriving after receiving experimental tailor-made gene

00:11:27: editing

00:11:28: treatment.

00:11:29: Dieser Säugling hat bereits Tage nach der Geburt schwere Symptome entwickelt und zwar Schwere Symtome einer seltenen lebensbedrohlichen Stoffwechselerkrankung ausgelöst durch eine Punktmutation, die anderweitig auch nicht behandelbar ist.

00:11:43: Auch hier ging es um Base Editing aber das Ziel war die Leber – nicht das Gehirn!

00:11:48: Statt AAV-Vektoren wurden Lipid Nanopartikel als Vektoren verwendet und der Fall ist im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden, gilt als hoffnungsmachend für die personalisierte Gentherapie bei Kindern mit seltenen Erkrankungen.

00:12:03: Aber der Fall bei BKJ war natürlich sehr bereichend oder inspirierend weil es nicht nur diese Demonstration war dass das überhaupt möglich ist sondern

00:12:15: auch

00:12:15: von dem Gedanken der Zusammenarbeit akademisch mit Industrie gemeinsam.

00:12:19: Selbst viele Leute im Feld hätten noch vor fünf Jahren gesagt, dass so was vielleicht in zwanzig Jahren passiert und das das überhaupt möglich ist hat vielen Leuten die Augen geöffnet.

00:12:29: Die Frage ist wie man das skalieren kann?

00:12:32: Das ist die große Frage.

00:12:33: Kann man das einmal mit sehr viel Aufwand machen oder kann man das sehr viel mehr Menschen zu gut kommen lassen?

00:12:41: Ich denke, was die heutige Folge zeigt ist das es bei der Gentherapie um ein breites Spektrum an Erkrankungen und damit auch an Therapieoptionen und Herausforderungen geht.

00:12:51: Es gibt ja tatsächlich schon eine Reihe von zugelassenen Gentherabien zum Beispiel bei der Hemophilia A und B, bei der Sichtzellerkrankung und bei der Spinalmuskelatrophie.

00:13:01: Ihr erinnert euch auch in die ganze Diskussion um die CRISPR-Therapie.

00:13:04: da ist die erste Zugelassene das Caskevi Das Base Editing, dem gegenüber das steht klinisch noch am Anfang.

00:13:12: Es gibt zum Beispiel Worth Therapeutics die derzeit einen Ansatz zur Cholesterinsenkung mit diesem Ansatz testen.

00:13:20: Der Fall Mai aus Shanghai in China zeigt vor allem dass das limitierende Problem derzeit nicht die Präzision der Editorien ist sondern die Zustellung dieser Editorien Delivery und dann die Immunreaktion auf den Vektor.

00:13:33: Und das sind Herausforderungen, um die man sich in der gebotenen Ruhe- und Ausführlichkeit kümmern muss – und bei denen ist aber vermutlich immer wieder zu solchen Beispielen kommen wird wo Ärztinnen und Ärzte, Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler über das Ziel hinaus geschossen sein werden!

00:13:52: Wir hören uns noch das Fazit unseres Experten Julian Grünewald an, der sagt

00:13:57: Meine Sorge

00:13:59: ist

00:14:00: immer ein wenig, dass natürlich die Wahrnehmung von solchen negativen Ereignissen relativ stark ist und auch oft überwiegt den positiven Entwicklung.

00:14:14: Man muss trotz so einem Fall immer noch eine positive Haltung haben gegenüber diesen Technologien aber man muss natürlich die Sicherheit von Anfang an mitdenken.

00:14:27: Da gibt's keine Kompromesse.

00:14:29: Wir von der Dosis Wissen versprechen euch, wir bleiben an diesem spannenden Thema natürlich dran!

00:14:38: Das war eine Dosis-Wissen für heute.

00:14:40: Die nächste Folge gibt es morgen ab sechs Uhr in der Früh überall da wo ihr Podcasts findet.

00:14:45: Morgen hört ihr Laura mit einer Folge zur ersten Leitlinie zur Palliativversorgung und Trauerbegleitung in der Peri-und Neonatologie.

00:14:54: Überall wo es Podcasts gibt uns sicher bekommt ihr sie wenn ihr uns abonniert.

00:14:59: Danke, dass ihr eine Dosis wissen hört.